Azacitidina

02/03/11

Mecanismo de acción

Ejercería sus efectos antineoplásicos a través de varios mecanismos, los que incluyen: citotoxicidad sobre las células hematopoyéticas anormales en la médula ósea e hipometilación del ADN. Los efectos citotóxicos pueden deberse a la inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas, la incorporación en el ADN y ARN y a la activación de las vías que causan daño en el ADN. Las células no proliferativas son relativamente insensibles a azacitidina. La hipometilación  del ADN de genes metilados aberrantemente, que intervienen en las vías de regulación normal del ciclo celular, diferenciación y muerte, puede producir la reexpresión de genes y el restablecimiento de genes supresores tumorales en células cancerosas.

La importancia relativa de la hipometilación del ADN versus la citotoxicidad u otras actividades de azacitidina, en los efectos clínicos, no ha sido establecida.

•Adultos

1º Ciclo de tratamiento

La dosis inicial recomendada para el primer ciclo de tratamiento, para todos los pacientes, independientemente de los valores hematológicos iniciales, es de 75mg/m2 de superficie corporal/día, administrada por vía subcutánea (SC) o intravenosa (IV), durante 7 días, seguido de un período de reposo de 21 días.

Previo al inicio de cada ciclo, debe evaluarse la toxicidad/respuesta hematológica y la toxicidad renal. En base al resultado de dicha evaluación se determinará si es necesario, o no, retrasar el inicio del siguiente ciclo de administración o reducir la dosis teniendo en cuenta los valores de plaquetas (P) y neutrófilos (N) obtenidos.

La dosis puede aumentarse a 100 mg/m2/día, si luego del segundo ciclo de administración no se observan beneficios y el paciente no presenta toxicidad más que náuseas o vómitos.

Se recomienda un mínimo de 4 a 6 ciclos de tratamiento; si en ese período no se observa respuesta al tratamiento, puede ser necesario ciclos adicionales. El tratamiento debe continuarse siempre que éste resulte beneficioso.

La toxicidad hematológica se define como el recuento sanguíneo más bajo alcanzado luego de un ciclo determinado (nadir), si el recuento de plaquetas disminuye a menos de 50.000/mm3 o el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) disminuye a menos de 1.000/mm3.

La recuperación se define como el incremento de las líneas celulares en las que se observó toxicidad hematológica, calculado como: recuento celular al momento de la recuperación ≥ recuento celular nadir + (0.5 x [recuento celular basal – recuento celular nadir]).

-Pacientes que no presentan recuento de células sanguíneas reducido (glóbulos blancos (GB) ≥ 3.000/mm3; N ≥ 1.500/mm3 y P ≥ 75.000/mm3); previo al inicio del tratamiento.

Si se observa toxicidad hematológica seguidamente a la administración de azacitidina, el inicio del siguiente ciclo debe retrasarse hasta que el recuento de plaquetas y el RAN se hayan recuperado. Si la recuperación de los valores ocurre dentro de los 14 días, no es necesario un ajuste de dosis. No obstante, si la recuperación hematológica no se ha alcanzado dentro de los 14 días, la dosis debe reducirse (Tabla Nº 1).

-Pacientes con recuento de células sanguíneas reducido (GB < 3.000/mm3, N < 1.500/mm3 o P < 75.000/mm3), previo al inicio del tratamiento.

Luego de iniciado el tratamiento, si la disminución del recuento de N o de P con respecto al recuento antes del tratamiento es menor al 50%, o mayor al 50% pero con un mejoramiento en la diferenciación de alguna de las líneas celulares, el siguiente ciclo no debe retrasarse ni realizarse un ajuste de dosis. Si la disminución del recuento de N o P es mayor al 50% con respecto al recuento antes del tratamiento y no hay mejoría en la diferenciación de las líneas celulares, el siguiente ciclo debe retrasarse hasta la recuperación del recuento de P y N. Si la recuperación celular se alcanza dentro de los 14 días, no es necesario ajustar la dosis; pero si la recuperación no ha sido alcanzada dentro de los 14 días, se debe determinar la celularidad de la médula ósea. Si la celularidad de la médula ósea es > al 50%, no es necesario hacer ajuste de dosis, pero si es ≤ 50 %, el tratamiento debe ser retrasado y la dosis reducida (Tabla Nº 2).

Después de las modificaciones de las dosis, la duración del ciclo debería ser de 28 días.

•Niños

No está recomendado su uso en pacientes menores de 18 años debido a que son insuficientes los datos de seguridad y eficacia en este grupo etario.

•Pacientes con insuficiencia renal o hepática

No hay estudios formales en poblaciones con insuficiencia renal o hepática; en tales casos los pacientes deben ser monitorizados durante el tratamiento considerando el posible retraso del tratamiento o ajuste de dosis en función de la toxicidad hematológica detectada.

•Ancianos

Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen una mayor probabilidad de presentar un deterioro de la función renal, se recomienda realizar monitoreos de la función renal y considerar el posible retraso del tratamiento o ajuste de dosis en función de la toxicidad hematológica detectada.

Farmacocinética

Absorción: rápida, por vía subcutánea. La biodisponibilidad de azacitidina por vía subcutánea en relación a la vía intravenosa es aproximadamente de 89%.

Distribución: cuando se administró azacitidina radiomarcada fue detectada en los glóbulos rojos, glóbulos blancos, y en cantidades mínimas en el líquido cerebroespinal. En pacientes con cáncer avanzado se detectaron trazas de radioactividad en los tejidos por hasta 6 días luego de la administración y fue mayor en el tejido tumoral respecto del tejido normal circundante. Se desconoce si atraviesa la placenta.

Metabolismo: según datos obtenidos in vitro, el metabolismo parece no estar mediado por las isoenzimas del citocromo P450, UDP-glucuronosiltransferasas (UGTs), sulfotransferasas (SULTs), glutation transferasas (GSTs).

El metabolismo se produce por hidrólisis espontánea y por desaminación mediada por la citidina deaminasa. En las fracciones S9 del hígado humano, la formación de metabolitos fue independiente del NADPH, lo cual sugiere que las reacciones metabólicas son catalizadas por enzimas citosólicas.

Excreción: Azacitidina es rápidamente eliminada del plasma, la excreción urinaria es la ruta primaria de eliminación del fármaco y sus metabolitos (50-95%). Menos del 1% es eliminado por las heces.

Tiempo de vida media: 0,7 a 5 h. Luego de la administración de una dosis de 75 mg/m2 por vía SC, en pacientes con síndrome mielodisplásicos, el tiempo de vida media fue de 41 minutos. En pacientes con enfermedad avanzada el tiempo de vida media fue de 2,5 a 4 h cuando fue administrada por vía IV y de 4,2 hs. por vía SC.

Efectos cardiovasculares: fibrilación atrial, paro cardiorespiratorio, cardiomiopatía congestiva, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia cardíaca (<5%). Dolor de pecho (16,4%); hipertensión (8,6%); hipotensión (6,8%).

Efectos dermatológicos: La mayoría de las reacciones adversas cutáneas y del tejido subcutáneo se relacionaron con el lugar de la inyección y se produjeron en los dos primeros ciclos de tratamiento y tendieron a disminuir en los ciclos posteriores.

En el sitio de administración se observó: eritema (35-42,9%); hematoma (6,3-8,6%); induración en la piel (< 5%); moretones (5,1-14,1%); dolor (18,9-22,7%); prurito (6,8-12%). También se notificó un caso de de flebitis.

Además, se reportaron casos de: celulitis (<5%); eritema (7,4%); petequias (11,4-23,6%); rash (10,3-14,1%); rash prurítico (5%); pioderma gangrenosa (5%).

Efectos endócrinos/metabólicos: hipopotasemia (2,7%).

Efectos gastrointestinales: Con la administración de azacitidina por vía SC, en pacientes con síndrome mielodisplásico se reportaron casos de: náuseas (70,5%); vómitos (54,1%); diarrea (36,4%); constipación (33,6%); anorexia (20,5%); dolor abdominal ante la presión (11,8%); dolor en el abdomen superior (10,5%).

Las náuseas, vómitos, diarrea y constipación tienden a incrementarse con el aumento de dosis y las náuseas, vómitos y constipación generalmente son más intensos durante los 2 primeros ciclos de tratamiento.

En estudios clínicos que utilizaron azacitidina tanto por vía SC como IV, se reportaron casos de:

diverticulitis, colecistitis, melena, absceso perirectal y hemorragias gastrointstinales (< 5%).

Efectos hematológicos: agranulocitosis, pancitopenia, sepsis asociada a neutropenia, esplenomegalia (<5%). Anemia de cualquier grado (51,4-69,5%); anemia de grado 3 y 4 (13,7%); equimosis (30,5%). Neutropenia febril (13,7-16,4%); leucopenia (18,3-48,2%); neutropenia de cualquier grado (32,3-65,7%); neutropenia de grado 3 y 4 (61,1%). Trombocitopenia de cualquier grado (65,5-69,7%); trombocitopenia de grado 3 y 4 (58,3%).

Efectos hepáticos: Se han observado  problemas hepáticos que van desde alteraciones en las enzimas hepáticas hasta el coma hepático y la muerte. La incidencia global de la toxicidad hepática es de aproximadamente el 7% y no parece estar relacionada con la dosis, vía y horario de administración.

Efectos inmunológicos: shock séptico (<5%).

Efectos musculoesqueléticos: En pacientes con síndromes mielodisplásicos tratados con azacitidina por vía SC se reportaron casos de: rigidez (25,5%); artralgia (22,3%); dolor de las extermidades (20%); dolor de espalda (18,6%); mialgia (15,9%).

Se describió un caso de rabdomiolisis en un paciente con leucemia refractaria.

Efectos neurológicos: hemorragia cerebral e intracraneal y convulsiones (<5%). Mareos (18,6%); dolor de cabeza (21,8%); insomnio (8,6-10,9%); letargo (7,4-7,7%).

Se observó un síndrome inusual con síntomas de mialgias, debilidad y letargo con progresión a somnolencia, estupor y coma, en un número de pacientes que recibían azacitidina por vía IV. Generalmente, este síndrome comenzó dentro de los 3 días de tratamiento, fue máximo en el día 5 y disminuyó lentamente entre 5 a 7 día después de finalizado el tratamiento. .

Efectos oftálmicos: hemorragia intraocular (<5%).

Efectos psiquiátricos: ansiedad (5,1-13,2%).

Efectos renales: disuria (8,2%); creatinina sérica elevada, insuficiencia renal y hematuria (<5%); acidosis tubular renal.

Se reportaron pocos casos de toxicidad renal (azotemia, hipofosfatemia y disfunción tubular renal) sin embargo, alteraciones severas del estado acido base, fluidos y electrólitos, que se presentaron en forma inesperada, contribuyeron a la morbi-mortalidad.

Efectos respiratorios: tos (29,5%); disnea (29,1%); faringitis (20%); epistaxis (16,4%); nasofaringitis (14,5%); infección del tracto respiratorio superior (12,7%); neumonía (10,9%); rinorrea (10%). La epistaxis fue más pronunciada durante los dos primeros ciclos de tratamiento.

En los estudios clínicos se reportaron casos de hemoptisis, infiltración pulmonar, neumonitis y distrés respiratorio, con un incidencia < al 5%.

Otros: fatiga (24%); fiebre (30,3-51,8%); malestar (10,9%).

Según la Base de datos Micromedex 2011: Azacitidina ha sido clasificada como categoría D  en embarazo.

Según la Ficha Técnica del producto Vidaza® (EMEA): No hay datos adecuados para el uso de azacitidina en la mujer embarazada, pero estudios en ratas han mostrado toxicidad reproductiva; el riesgo potencial en humanos es desconocido. En base a estudios de animales y a su mecanismo de acción, azacitidina no debe ser usada durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre.

Según la base de datos Micromedex 2011: Se desconoce si azacitidina se excreta por leche materna. No hay estudio de lactancia en humanos, en animales ha demostrado tumorogenicidad. Según la Ficha Técnica del producto Vidaza® (EMEA): Se desconoce si el fármaco o sus metabolitos son excretados en la leche materna, debido a sus potenciales efectos adversos en el recién nacido, la lactancia materna está contraindicada durante el uso de azacitidina.

– El uso concomitante de agentes quimioterápicos para condiciones distintas al síndrome mielodisplásico, incrementa el riesgo de toxicidad renal severa y muerte; se recomienda monitorear la función renal, dado que puede ser necesario realizar modificaciones en la terapia.

– En caso de enfermedad metastásica muy extendida, especialmente con niveles basales de albúmina menores a 30 g/L, puede progresar a coma hepático y muerte.

– En la insuficiencia hepática o enfermedad hepática preexistente, hay riesgo de hepatotoxicidad, se recomienda monitorear la función hepática.

– Los hombres y mujeres con posibilidad de concebir deben usar un método de anticoncepción efectivo durante el tratamiento y hasta 3 meses posteriores de finalizado el mismo; dado el riesgo de daño fetal.

– En insuficiencia renal preexistente o recién diagnosticada, riesgo de toxicidad al fármaco, monitorear la función renal, dado que puede ser necesario realizar modificaciones en la terapia.

–  Se han reportado casos de trombocitopenia, anemia y neutropenia, se recomienda realizar análisis hematológicos; puede requerirse un retraso o reducción de la dosis en los ciclos subsiguientes.

– Realizar procedimientos adecuados en el manejo, la preparación y el desecho de los medicamentos y materiales utilizados en la quimioterapia.

– Hipersensibilidad a la azacitidina o al manitol.

– Tumores hepáticos malignos avanzados.

Usos terapéuticos aprobados por la FDA y la ANMAT:

– Tratamiento de pacientes con los siguientes subtipos de síndrome mielodisplásico: anemia refractaria o anemia refractaria con sideroblastos anillados (si esta acompañada de neutropenia o trombocitopenia o requiere transfusiones),  anemia refractaria con exceso de blastos, anemia refractaria con exceso de blastos en transformación y leucemia mielomonocítica crónica.

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) comprenden un grupo heterogéneo de entidades de origen clonal, caracterizados por diferentes grados de desajuste en la capacidad de proliferación y diferenciación de la célula progenitora hematopoyética, que se expresa con citopenias  progresivas, alteraciones cualitativas en las 3 series hematopoyéticas y riesgo de transformación en leucemia aguda (LA).

Bibliografía

-Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Vidaza®.Azacitidina. Ficha técnica. Disponible en:

 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000978/WC500050239.pdf

-Fernández Delgado N. y Hernández Ramírez P. Síndrome mielodisplásico. I. Biología y clínica. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter v.16 n.1 Ciudad de la Habana ene.-abr. 2000. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-02892000000100001

-Micromedex Inc-2011

-Rueda C. A. Diccionario de Ciencias Médicas. 8º Ed. Editorial El Ateneo.1988.