Hepatitis C. Implicancias de las variaciones genotípicas.

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23/02/11
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Hepatitis C. Implicancias de las variaciones genotípicas

El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus ARN, único miembro del género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. Se han identificado 6 genotipos y, al menos, 50 subtipos diferentes. Los diferentes genotipos pueden aparecer en cualquier parte del mundo, pero existen diferencias en cuanto a la distribución geográfica. Los genotipos 1a, 1b, 2a, 2b, 2c y 3a constituyen el 90% de todas las infecciones por el VHC en América, Europa, China, antigua Unión Soviética, Japón, Australia y Nueva Zelanda. En Egipto existe una alta prevalencia del genotipo 4a y tanto éste como otros subtipos del genotipo 4 se pueden encontrar más frecuentemente en África central. En Sudáfrica, el genotipo 5 es el causante de alrededor del 50% de las infecciones por el VHC y el genotipo 6 se encuentra especialmente en el sudeste asiático. A pesar de las variaciones geográficas, es importante remarcar que además, existen diferencias dentro de una misma área según los diferentes grupos de población. Así, en los países occidentales se destaca la mayor prevalencia del genotipo 3a entre los jóvenes, especialmente entre aquéllos que usan droga por vía parenteral.

La diversidad de genotipos y cuasiespecies  del VHC, debido a su elevada tasa de mutación, interfiere en una inmunidad humoral eficaz . Esta enorme capacidad de variación hace posible una mayor adaptabilidad del virus al hospedador y, con ésta, una alta probabilidad de establecer infecciones crónicas persistentes. El 60-85% de los casos de hepatitis C aguda se cronifican , de los cuales, el 20% pueden evolucionar a cirrosis al cabo de 20-25 años con un riesgo anual de evolución a carcinoma hepatocelular (CHC) del 1-4%, aunque el paciente se mantenga clínicamente estable. Estos datos dan una idea acerca del importante problema de salud pública que ocasiona esta infección.

El VHC se transmite principalmente por vía parenteral, lo que explicaría la mayor prevalencia en personas adictas a drogas por dicha vía, pacientes en hemodiálisis, personas que han recibido sangre o factores de la coagulación antes de 1992 o que han sido transplantadas con órganos de personas infectadas. Existen estudios que demuestran un aumento de la prevalencia de infección por VHC entre personas tatuadas o con body piercing, aunque el riesgo de transmisión es bajo si se realizan en lugares con control sanitario. También se ha documentado la transmisión entre trabajadores de la salud por exposición laboral a la sangre. Se puede transmitir también por vía sexual y perinatal, esta posibilidad se ha estimado en un 5 %. En relación a la vía sexual, parece estar limitada a subgrupos como las personas con múltiples parejas sexuales y con enfermedades de transmisión sexual; es rara entre las parejas estables monógamas. El riesgo de transmisión perinatal en hijos de madres con anticuerpos anti-VHC es cercano al 2%, pero este riesgo se incrementa al 4-7% para hijos de madres con ARN positivo frente al VHC en el momento del parto y se duplica en el caso de coinfección por VIH. La lactancia materna no incrementa el riego de infección por el VHC entre una madre infectada y su hijo.
Se han descrito infecciones por contagio intrafamiliar en personas sin aparente exposición parenteral, lo cual podría estar en relación con el uso compartido de cepillos de dientes o cuchillas de afeitar, pero son casos raros.  No hay evidencia de transmisión a través del beso, abrazo, estornudos, tos, comida, agua, uso compartido de utensilios de comida o bebida, contactos casuales u otros contactos sin exposición sanguínea. Entre un 10-50% de los casos no llega a identificarse la vía de transmisión.

No existe ningún marcador bioquímico específico que diagnostique la hepatitis C y la biopsia hepática aporta información sobre el grado de fibrosis y la afectación del hígado por otras causas diferentes al VHC. La serología es el único método diagnóstico definitivo. Para ello se realizan:
– Pruebas serológicas: Detectan los anticuerpos frente al VHC. Pueden dar resultados falsos (+) en poblaciones inmunocompetentes con bajo riesgo de infección y si existen niveles bajos de viremia. Resultados falsos (-) pueden presentarse en pacientes inmunodeprimidos, con fallo renal y en la asociación de hepatitis C y crioglobulinemia.
– Pruebas virológicas: Confirman la presencia del ARN del VHC, en forma cualitativa o cuantitativa (carga viral), así como la determinación del genotipo . La carga viral se utiliza para el seguimiento de la respuesta al tratamiento, pauta y dosis más adecuada.

El objetivo fundamental del tratamiento farmacológico es controlar y erradicar la viremia con el fin de evitar la evolución a cirrosis y CHC. La tipificación genómica del VHC es crítica para el correcto manejo terapéutico del paciente infectado (duración del tratamiento. ver Tabla Nº 1) y además aporta información acerca del pronóstico de respuesta virológica mantenida (RVM)  al tratamiento antiviral. Se ha demostrado que los pacientes infectados con genotipos 2 y 3 responden más rápidamente y tienen tasas de respuesta mantenida dos o tres veces superiores a las de los infectados por genotipos 1.
El tratamiento de elección es la combinación de Interferón pegilado y ribavirina (tabla N° 1), que ha demostrado una RVM del 42-52% para el genotipo 1 y del 76-84% para los genotipos 2 y 3.

2 ó 3    Ribavirina + Interferón pegilado alfa-2a ó Interferón pegilado alfa-2b    24 semanas
Según declaraciones de un panel internacional en una revisión publicada en el Journal of Hepatology:

El genotipo 4 del virus de la hepatitis C (VHC-4), previamente limitado a Egipto y otras partes de África, actualmente se ha diseminado hacia el sur de Europa y a otras partes del mundo.

El genotipo 4, denominado como el genotipo egipcio, ahora abarca aproximadamente un 20% de las infecciones por el VHC en Europa y el resto del mundo. Esta cepa es más difícil de tratar que los genotipos 2 y 3, los cuales han sido tradicionalmente más comunes en Europa.

La epidemia de las infecciones por el VHC-4 en Egipto probablemente tenga su origen en una campaña contra la esquistosomiasis, la cual involucró el empleo de inyecciones parenterales a gran escala. Mientras que la transmisión sexual y las prácticas médicas tradicionales, tales como la escarificación (hacer tatuajes con relieve) han sido las responsables de su diseminación en África y el Medio Oriente. La migración y el uso de drogas intravenosas pueden haber diseminado al virus en todo el mundo.

Aunque las características clínicas y los hallazgos microscópicos son similares a lo registrado con los otros genotipos, la coexistencia de esquistosomiasis acelera la fibrosis hepática y reduce las probabilidades de una resolución espontánea.

La presencia de una infección concomitante por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), así como de cirrosis y una elevada carga viral, son los principales predictores de una respuesta retardada al tratamiento.

Nuevos fármacos como la nitazoxanida (NTZ) y el inhibidor de ciclofilina (Debio 025®) son promisorios, aunque se requieren ensayos más extensivos.

Comentario: A diferencia de la hepatitis B, con la cual comparte vías de transmisión, aún no se dispone de una vacuna contra la hepatitis C; y la situación se complica al no tener una terapia que ofrezca curación de la enfermedad en el 100% de los casos. La diseminación en Occidente de una cepa que se creyó estaba restringida al África pone nuevamente de manifiesto el papel de los seres humanos como vectores de agentes infecciosos, con su constante movilización, sea por trabajo o por turismo. Urge, por tanto, educar a la población en cuanto a las vías de transmisión de la hepatitis C, a fin de que no incurran en comportamientos de riesgo e intentar reducir su diseminación mediante este tipo de esfuerzo, dada la ausencia de inmunización.

J Hepatol. Posted December 8, 2010. Abstract.

Información disponible en:
http://www.promedmail.org/pls/otn/f?p=2400:1001:4293294425104239::NO::F2400_P1001_BACK_PAGE,F2400_P1001_PUB_MAIL_ID:1060,86547

Antes de ser identificado se denominaba “de la hepatitis no A, no B”.
Las divergencias entre los especímenes del VHC pertenecientes a un genotipo o un subtipo y aislados en un mismo hospedador pueden no ser suficientes para definir un genotipo diferente, estas diferencias intragenotípicas se denominan cuasiespecies, y difieren en su homología de secuencias tan sólo en un pequeño porcentaje.
Se ha demostrado la existencia de anticuerpos neutralizantes contra el VHC, pero suelen ser de breve duración y no se ha demostrado que la infección por el VHC induzca inmunidad duradera contra la reinfección por diferentes especimenes víricos o incluso por el mismo espécimen. Por tanto, tras la infección aguda por el VHC no parece que se desarrolle inmunidad heteróloga ni homóloga.
Es la persistencia de la infección por el virus VHC tras 6 meses de infección aguda, lo cual se pone de manifiesto por niveles elevados del ARN del VHC tras este período de tiempo. Tiene una prevalencia mundial alrededor del 4 % pero en poblaciones de riesgo se alcanzan valores de 70-90%.

La caracterización genotípica del VHC tiene interés clínico, epidemiológico y, en determinadas circunstancias, legal. Por ejemplo en casos de brotes epidémicos resulta decisivo vincular de forma epidemiológica los casos registrados con la fuente probable de infección.
Es el marcador del aclaramiento del virus y, además, el objetivo del tratamiento. Se define como la ausencia del ARN-HVC a los 6 meses de finalizar el tratamiento. Son predictores de RVM: los genotipos 2, 3, 5 y 6, carga viral baja, infección de poco tiempo de evolución, sexo femenino, pacientes delgados e inflamación y fibrosis leve.

Prevención de la hepatitis C

Por el momento no existe una vacuna disponible y el uso postexposición de inmunoglobulina no es eficaz.

La prevención debe realizarse a dos niveles:

Prevención Primaria: tiene como objetivo eliminar o reducir el riesgo de transmisión del VHC. Recomendaciones:

•    Mantener los controles en donantes de sangre, plasma, órganos, tejidos o semen, así como los controles adecuados de las muestras.
•    Realizar educación sanitaria, principalmente entre población adolescente, sobre prácticas de riesgo de transmisión de esta enfermedad.
•    Fomentar los programas de deshabituación para pacientes adicto a drogas por vía parenteral. Recomendar medidas preventivas en el uso de jeringas y material compartido.
•    Mantener y reforzar las medidas de prevención de enfermedades transmisibles entre el personal sanitario, de servicios sociales y familiares convivientes de pacientes con HCC.
•    Informar a los pacientes que deseen realizar tatuajes o body piercing de la necesidad de realizarlos en centros que utilicen las medidas adecuadas de prevención de esta enfermedad.
Prevención secundaria: tiene como objetivo identificar a los pacientes con infección por VHC para proporcionarles el manejo más adecuado y reducir la afectación hepática por otros procesos (ingesta de alcohol, coinfección con hepatitis A y B, etc.).
•    Realizar screening a los grupos poblacionales de riesgo.
•    Recomendar un uso adecuado de fármacos y la abstención de ingesta de alcohol.
•    Recordar que no deben ser donantes de sangre, órganos, tejidos o semen, así como no deben compartir elementos cortantes.
•    Los pacientes monógamos con compañero sexual estable no tiene por qué realizar cambios en sus prácticas sexuales.
•    En caso de trabajadores sanitarios que hayan sufrido una exposición casual al virus, debe realizarse la determinación de anticuerpos frente al VHC a la fuente de exposición y seguir los protocolos recomendados..
•    A los hijos de madres con infección por VHC se le realizará determinación de anticuerpos no antes de los 12 meses de edad. La sangre del cordón umbilical no debe usarse para el diagnóstico.

Bibliografía
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Disponible en:http://www.fisterra.com/guias2/vhcaguda.asp
–    Fisterra: Atención Primaria de Salud en la red. Guías clínicas. Hepatitis C Crónica.
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